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醫療器械動物實驗研究技術審查指導原則第二部分:實驗設計、實施質量保證(征求意見稿)

時間:2021-01-08
作者:佚名
文章來源:本站

       一、前言

       醫療器械安全性和有效性評價研究應采用科學、合理的評價方法,其中動物實驗是重要手段之一,其屬于產品設計開發中的重要研究,可為產品設計定型提供相應的證據支持;若需開展臨床試驗,可為醫療器械能否用于人體研究提供支持信息,降低臨床試驗受試者及使用者的風險以及為臨床試驗設計提供參考。

       本原則為醫療器械動物實驗研究技術審查指導原則系列中的第二部分,將進一步指導申請人在適當負擔下更高質量地開展醫療器械動物實驗研究。申請人參照《醫療器械動物實驗研究技術審查指導原則第一部分:決策原則》中動物福利倫理原則及風險管理原則確定需開展動物實驗后,可參照本指導原則開展動物實驗設計、實施與質量保證相關工作。

       本原則是供申請人和技術審評人員使用的技術指導性文件,不涉及注冊審批等行政事項,亦不作為法規強制執行,如有能夠滿足法規要求的其他方法,也可以采用,但應提供充分的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本原則。

       本原則系在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,本原則相關內容也將適時地進行調整。

       二、適用范圍

       本原則適用于醫療器械動物實驗設計與實施,不適用于在非活體動物、離體組織或器官上進行的研究。

       本原則不替代GB/T 16886系列標準等醫療器械生物學評價相關的技術文件。如通過動物實驗方式評價醫療器械的生物相容性,亦應符合GB/T 16886系列標準等生物學評價相關技術文件。

       如有針對特定產品的指導原則發布,則遵循相應產品的指導原則。

       本原則不適用于按照醫療器械管理的體外診斷試劑。

       三、動物實驗研究設計

       醫療器械動物實驗是根據實驗目的,恰當地選用符合實驗要求的實驗動物,在預先設計方案規定下,進行產品可行性、安全性和有效性研究,觀察、記錄動物的反應過程及結果,以確認醫療器械對生命活動的作用與影響。動物實驗獲得的可行性、安全性和有效性數據宜具有重復性(Repeatability)及重現性(Reproducibility)。

       動物實驗方案設計時,宜遵循“替代、減少、優化”原則,綜合對科學、倫理、經濟等方面因素進行考慮。在動物實驗設計之前宜結合醫療器械預期受益及風險匯總并分析已有的動物實驗資料,包括文獻資料、同類產品的動物實驗證據等信息。申請人宜結合產品的作用機理、工作原理、設計特征等方面進行動物實驗設計。適宜的動物實驗預實驗有助于優化實驗設計。良好的動物實驗設計既能夠保證采用盡可能少的動物數量開展科學的數據分析,又能夠科學、合理地評價醫療器械產品可行性、安全性和有效性。

申請人宜提出明確的實驗目的(即擬解決的問題),并根據實驗目的由具有相應的專業知識和實踐經驗的人員制定科學、合理的研究方案。

       動物實驗方案中所有實驗方法或操作步驟均宜通過相關操作規范等文件進行詳細規定,如出現方案的偏離,應詳細說明并分析對研究結果的影響。

       若產品采用新的作用機理、工作原理、設計、主要材料/配方、應用方法(如手術操作)、預期用途、增加新的適用范圍、改進某方面性能等,動物實驗宜針對產品創新點引入的相關風險及受益確定實驗目的。

       (一)實驗目的

       動物實驗研究根據目的一般劃分為可行性研究、安全性研究和有效性研究。

       1. 可行性研究

       可行性研究是指產品設計開發階段進行的,對產品工作原理、作用機理、設計、可操作性、功能性、安全性等方面進行驗證/確認,或識別新的非預期風險的研究。

       可行性研究可用于評估動物實驗中不同研究指標的結果變異性,為安全性和有效性研究的實驗設計要素如實驗動物數量等提供設計依據。

       對于部分產品如創新性醫療器械,申請人可通過可行性實驗識別產品設計方面引入的所有新風險,實施相應的風險管理活動如對產品進行完善和改進。如已有證據表明存在顯著影響研究結果的學習曲線效應,在安全性和有效性研究前宜進行可行性研究。

       申請人可提供可行性動物實驗研究證據,作為產品設計依據的支持性資料??尚行詫嶒灢⒉皇潜仨氶_展的實驗,如對于某些具有較多研究背景信息支持的醫療器械,也可直接開展安全性和有效性研究。

       2. 安全性研究

       醫療器械安全性研究一般是動物實驗的主要研究目的,評價設計基本定型產品在實現功能時對機體的影響,可包括短期、中期及長期的安全性實驗。

       申請人可提供安全性動物實驗研究資料,作為評價產品安全性的支持性資料。

       3. 有效性研究

       盡管動物與人體之間在有效性評價方面可能存在一定差異,但設計合理的動物實驗可支持產品的有效性(包括性能和操作)。采用動物實驗評估產品的有效性時,需預先進行動物有效性與人體有效性的相關性分析,如利用已有文獻信息、數據庫信息等。

       申請人可提供有效性動物實驗研究資料,作為評價產品有效性的支持性資料。

       (二)受試器械和對照品

       1. 受試器械

       申請人應在動物實驗研究方案中對使用的受試器械進行詳細的描述,包括產品名稱、結構及組成(含配合使用的附件)、型號規格、使用數量、是否重復使用等信息。

       動物實驗研究過程中,如發生產品設計更改情況,申請人應詳細的描述變化內容,同時分析變化情況對于動物實驗過程、實驗結果及結論的影響。

       在可行性動物實驗研究中,可以采用尚未設計定型的產品作為受試器械,但最終評價產品安全性、有效性動物實驗研究中受試器械一般應為設計定型的終產品,如未使用終產品,應提供合理理由。

       動物實驗中受試器械應當能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。

       2. 對照品

       對照品一般包括對照器械和對照材料,可根據動物實驗研究評價指標特點來進行選擇,宜優先選擇已上市的同類器械作為對照品,如實驗設計需要,也可選擇對照材料,如冠狀動脈藥物洗脫支架的安全性研究中,可選擇申報產品的中間品即未涂藥裸支架和未涂層裸支架作為對照品,以評估冠狀動脈藥物洗脫支架中所含藥物、涂層材料對安全性的影響。

       醫療器械動物實驗中,一般應設立陽性對照組,即同類已上市醫療器械,且宜為境內已上市產品,如非境內已上市產品,應提供其可作為對照器械的合理理由和證據。

       適當時,動物實驗中可設立陰性對照組。

       (三)實驗動物模型

       實驗動物的選擇對于醫療器械可行性、安全性和有效性評價至關重要。在實驗動物模型選擇時,建議綜合以下因素考慮:

       1. 符合動物實驗目的

       實驗動物模型具有多樣性,通常包括常規實驗動物、自發突變實驗動物和基因工程實驗動物等;實驗動物種類繁多,可包括嚙齒類動物如大鼠和小鼠、非人類靈長類動物如獼猴,其他哺乳動物如兔、犬、小型豬等,申請人宜根據不同的實驗目的選擇適宜的實驗動物模型。

       如鈣磷硅類骨填充材料,在研究其在缺損處的成骨效果時,需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結果的影響,為了更好地完成該動物實驗的研究目的,實驗動物模型應選擇骨骼成熟的動物。

       如對于生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架產品,在研發早期的產品降解周期、機械性能、降解產物同組織的相容性及組織反應研究中,可選擇小型實驗動物模型(如兔、大鼠)來開展研究。產品設計定型后的動物實驗研究建議優先采用豬作為實驗動物。

       2. 宜選用符合國家標準的實驗動物

       標準化實驗動物主要是指遺傳背景明確,具有已知菌叢和模型性狀顯著且穩定的動物。在醫療器械動物實驗研究中,宜盡量選用符合相關國家/行業標準的實驗動物,如使用尚無國家標準的實驗動物如綿羊,應說明合理性選擇理由,并分析對實驗結果的影響。

       3. 與人體的相似性和評價指標敏感性

       在實驗動物模型選擇時,宜優先考慮結構(如解剖結構、尺寸)、功能、代謝及疾病特點、生物應答等方面與人體的相似性及其對實驗結果的影響,動物模型與人體相似性越高,則動物實驗可行性、安全性和有效性分析結果外推至人體水平時,支持的證據水平越高。

       不同的動物的種屬及品系可能具有不同的解剖結構和生理特點,導致生物應答等方面各不相同,因此申請人應根據實驗目的選擇適宜的種屬和品系動物進行動物實驗。

       如對于腹腔內置疝修補補片,考慮實驗動物與人體在腹壁解剖結構、新生腹膜化程度等方面的可比性因素,宜選擇小型豬、比格犬進行動物實驗研究。

       如對于體外除顫動物實驗,因考慮到豬的心臟在解剖學、組織病理學、血流動力學和心肌側枝循環分布等方面與人類最為相似,并且如果體重和年齡相似,無論何種飼養方法,豬胸腔、心臟與大腦的大小和形狀比較一致,宜選擇健康的豬進行動物實驗研究。

       另一方面,選擇實驗動物模型時,宜充分考慮實驗動物同評價指標之間的敏感性關系。如生物型人工心臟瓣膜產品,在鈣化水平研究的動物實驗中,綿羊模型較小型豬模型,對于鈣化水平分析的敏感性更高,因此更宜選擇綿羊作為鈣化水平研究的實驗動物。

       4. 實驗動物基本要素

       實驗動物性別、年齡、體重、健康和疾病狀態、病原體感染情況等均會對動物實驗結論造成影響,因此實驗動物模型選擇時宜充分考慮上述因素。

       如對于體外除顫動物實驗,成人用醫療器械動物實驗研究中豬的體重應在30~80kg之間,小兒用醫療器械動物實驗研究中豬的體重應在4~25kg之間。

       5. 疾病模型的建立

       動物實驗中宜建立合適的動物疾病模型用于研究,如未建立疾病模型應提供合理的論證。

       如當通過動物實驗評價軟組織修補材料的修補效果時,需根據預期用途建立軟組織缺損模型。

       如對于體外除顫動物實驗,由于臨床上心臟驟停大部分是室顫造成的,所以誘發動物室顫是最理想的模型,應建立實驗用豬的誘發心室顫動模型,常見誘發室顫的方法有:電擊法、窒息法、阻塞血管法以及藥物誘發等。

       6. 其他

       實驗動物選擇時還需考慮環境、營養因素、季節、時辰、麻醉方法、手術技巧方法、模型制備方法等因素對動物實驗結論造成的影響。

       如對于體外除顫動物實驗,動物術前狀態、麻醉誘導及維持、生理參數監護、通氣等方面需要實驗前妥善完成,才能保證實驗的順利進行和實驗結果的可靠性。術中一般采用右心室起搏電極或導管交流致顫法建立實驗用豬的誘發心室顫動模型,此方法判斷心跳驟停發生的時刻直觀,便于實驗操作。

       (四)實驗動物數量

       在產品設計研發早期的可行性研究中,由于缺乏較成熟的經驗,實驗動物數量可能是推測的,但獲得的數據可以為安全性和有效性研究的動物實驗設計要素如實驗動物數量提供設計依據。

       產品設計定型后開展的安全性和有效性研究,一般可結合明確的研究目的、相應的研究假設(如適用)、文獻信息、同類產品經驗、可行性研究或預實驗結果等方面估計動物實驗數量。雖然可直接采用統計學原則估計樣本量,如精確度相關的統計方法,但也可能使動物實驗所需的動物數量較大,同時由于一般實驗動物的變異性較小,因此建議實驗動物數量宜充分保證實驗結果具有可靠性且不違背“替代、減少、優化”原則,不強制要求完全采用統計學方法估算動物數量。如在相同實驗條件下動物個體之間呈現出的評價結果具有較大的變異性,適當時宜增加實驗動物數量來獲得更加科學和客觀的結論。

       動物實驗如有多個觀察時間點,每一觀察點的實驗動物數量均應保證實驗結果具有科學性和可靠性,如采用豬、羊等大型動物實驗時,受試器械組關鍵觀察點通常包括至少6只可評價的實驗動物。另一方面,建議預估動物實驗數量時,考慮因各種原因導致實驗動物過早死亡的情況。

       (五)觀察時間

       動物實驗的觀察時間宜根據評價指標來進行設定,同時宜參考同類產品的研究情況。動物實驗可按照觀察時間長短劃分為急性動物實驗和慢性動物實驗,急性動物實驗一般是術后即刻或短期觀察的研究;慢性動物實驗一般是中長期器械觀察的研究,申請人宜根據醫療器械產品的作用機理、已有的背景信息等資料確定開展哪種類型的動物實驗研究。

       在動物實驗中宜設置足夠的、不同的觀察時間點,觀察不同時間點的評價指標,評估產品對實驗動物的影響。在動物實驗方案中宜充分說明不同觀察時間點設置的合理性,一般宜包括術前、術中、術后即刻、術后短期、術后中長期等。

       觀察時間點的設置宜考慮醫療器械產品工作原理、預期與人體接觸方式和時間、達到生物應答穩態所需時間等方面因素影響。如對于產品腹腔一側為不可吸收材料的腹腔內置疝修補補片產品,觀察時間點宜選擇28~35天;對于產品腹腔側為可吸收材料的產品,根據產品預期完全降解的時間確定觀察時間點。

       不同評價指標的觀察頻次可能不同,如實驗動物術后至恢復期間,需要觀察與醫療器械產品相關的風險時,建議每日至少在動物活動時觀察2次,術后體重變化的觀察可能每周觀察1次即可。

       部分動物實驗持續時間較長,申請人結合已有動物實驗結果能夠充分說明產品的安全性和初步可行性時,可開展首次人體試驗,但在開展臨床試驗的同時需繼續完成動物實驗。

       (六)評價指標

       動物實驗方案中應預設評價指標,并在預設的觀察時間點對評價指標進行評估。

       動物實驗方案中應明確評價指標的具體評價方法如影像學、大體解剖、組織病理學、性能測試方法等;應明確具體評價指標的觀察時間點和頻次。評價指標宜建立科學、客觀的評價標準。

       動物實驗研究中,宜對任何臨床相關的安全性事件進行記錄。如發生動物死亡,應詳細分析死亡的原因,分析同器械相關性。

       四、動物實驗的實施與質量保證

       申請人負責發起、申請、組織、監查動物實驗,并對動物實驗的動物福利倫理、真實性和科學性負責,申請人應保證實驗結果可靠。開展動物實驗單位或機構應建立相應的質量管理體系,并維護體系保持有效運行。

       動物實驗通用要求可參考GB/T 35823-2018等標準。

       本原則對動物實驗實施與質量保證基本要素進行了考量。

       (一)動物實驗的實施

       醫療器械動物實驗應制定實驗題目或代號,并在相關的質量管理體系文件及實驗記錄中統一地使用該實驗題目或代號。實驗中所采集的各種樣本均應標注題目或代號、樣本編號和采集日期。

       動物實驗實施機構應確保動物實驗實施全過程中的動物福利保護,動物在實驗期間出現健康、疾病等問題時應及時處理并評估對實驗結果的影響。動物實驗方案和開展動物實驗的理由需經動物實驗倫理審查委員會批準,動物實驗方案需在批準后實施。

       動物實驗方案的主要內容宜包括:

       1.   動物實驗題目或代號;

       2.   所有參與研究的研究機構和申請人的名稱、地址和聯系方式;提供生產和/或使用許可證號(如適用);

       3.   動物實驗專題負責人和參加實驗的主要人員姓名和職責;如存在多場所研究的情況下,應當明確負責各部分實驗工作的研究場所、主要研究者姓名及其所承擔的工作內容;

       4.   動物實驗研究依據的實驗標準、技術指南或者文獻;

       5.   動物實驗目的和背景信息(包括產品更改信息);

       6.   受試器械和對照品描述,如名稱、縮寫名、代號、型號規格、批號等;對照品如為境內已上市醫療器械,應明確醫療器械注冊證號;

       7.   實驗用藥物和配用器械的相關信息,如藥物名稱和劑量、配用器械名稱和型號規格等;

       8.   實驗動物的種屬和品系、年齡、性別、體重范圍、來源、動物合格證、動物等級、分組方法和識別方法、健康狀況等信息;

       9.   受試器械和對照品的使用方法、劑量(如適用)和頻次;

       10.   動物實驗評價指標以及檢測方法、頻次及持續時間;

       11.   數據統計處理方法;

       12.   方案偏離處理方法;

       13.   檔案的保存時間和地點。

       動物實驗研究實施機構應嚴格按照動物實驗研究方案和相應的操作規范文件,記錄實驗產生的所有數據,并保證數據記錄及時、直接、準確、清晰和不易消除。實驗記錄需注明記錄日期并由記錄者簽名。記錄的數據需要修改時,應當保持原記錄清晰可辨,并注明修改的理由及修改日期,并由修改者簽名。電子數據的生成、修改也應當符合以上要求,同時保證電子數據具有完整的稽查軌跡和電子簽名。醫療器械動物實驗實施機構負責保證動物實驗記錄、數據完整性和可追溯性。

       宜建立受試器械和對照品接收、保管、使用記錄、處理文件,保證樣品使用具有可追溯性。

       動物實驗實施過程中發生的任何偏離實驗方案和操作規程的情況,都應當及時記錄并報告專題負責人,在多場所研究的情況下還應當報告給負責相關實驗的主要研究者。專題負責人或者主要研究者應當評估對研究數據的可靠性造成的影響,必要時采取糾正措施。

       醫療器械動物實驗應由動物實驗實施機構撰寫總結報告??偨Y報告應當經質量保證部門審查,最終由專題負責人批準。

       動物實驗研究總結報告主要內容宜包括:

       1.   動物實驗題目或者代號;

       2.   所有參與研究的研究機構和申請人的名稱、地址和聯系方式;提供生產和/或使用許可證號(如適用);

       3.   動物實驗專題負責人和參加實驗的主要人員姓名

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