比較醫學、轉化醫學研究動態
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腫瘤微環境決定免疫治療療效,阻斷TGF-β是關鍵

時間:2020-12-16
作者:佚名
文章來源:BioArt

       免疫檢查點治療 (Immune checkpoint therapy,簡稱 ICT ) 作為腫瘤免疫治療中重要的一種方式,備受關注。它的主要作用機理是應用靶向CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) ,PD-1 (programmed cell death protein 1) 或者PD-L1 (programmed death ligand 1) 的單克隆抗體,重新激活細胞毒性T細胞的殺傷功能,從而起到抑制腫瘤生長的作用 【1,2】 。

       前列腺癌是男性人群高發的腫瘤種類之一 【3】 。其中,相當一部分病人病情會惡化至已轉移性去勢抵抗性前列腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer,簡稱 mCRPC ) ,而骨骼則是最為常見的轉移部位,占到70%到80% 【4】 。對于mCRPC病人,ICT取得了不錯的療效,但是,對于癌細胞已經轉移至骨骼的病人,ICT療效卻不盡人意,那么原因為何呢?

       2019年11月14日,來自美國德州大學安德森癌癥研究中心的Padmanee Sharma研究組 (論文第一作者為 矯士平 博士) 在Cell雜志上發表題為 Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy 的文章, 發現處于不同微環境中的腫瘤,對ICT會產生不同的應答,并且,通過阻斷TGF-β擴增CD8+T細胞,可以有效促進骨骼轉移mCRPC的ICT治療效果。 

       多項動物實驗和人類樣本證實,ICT可以有效增強腫瘤內部CD4 Th1細胞的水平 【5-7】 。作者比較前列腺癌癥病人接受ICT治療前后腫瘤的變化,發現同樣也有此現象。但是,骨髓樣本中的結果卻恰恰相反,對于骨骼轉移mCRPC病人來說,ICT之后,骨髓中Th17細胞水平顯著上升,而Th1水平變化不大。也就是說,對于前列腺腫瘤和骨髓中轉移的腫瘤,ICT造成了截然不同的結果。

       為了進一步研究和證實這一現象,作者采用小鼠腫瘤模型,分別在小鼠的皮下或者骨內注射入前列腺癌細胞。作者發現,對于皮下CRPC模型,ICT可以有效增加腫瘤中Th1細胞的水平,小鼠的生存率也有了一定提高。而對于骨骼CRPC模型,雖然ICT后CD4+T細胞水平又了一定提高,但這些細胞主要是Th17,而不是具有抗腫瘤作用的Th1。

       接下來,作者著重于其間的機制研究。在腫瘤微環境中,各類T細胞水平的變化會導致細胞因子表達和分泌的變化,所以,作者分析了常見的13種細胞因子的變化情況,包括interleukin-2   (簡稱IL-2)  , IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12/p70, IL-17A, IL-21, IL-23, interferon-g   (簡稱IFN-g)  , tumor necrosis factor-a   (TNF-a)  和transforming growth factor-b1   (簡稱TGF-b1)   。發現,荷有腫瘤的股骨骨髓中,TGF-β的含量要遠遠高于正常股骨。而TGF-β是Th17細胞和Treg細胞的誘導因子,這也就解釋了骨骼中高水平的Th17。

       再下來,作者研究高水平的TGF-β從何而來。腫瘤細胞的骨骼轉移往往伴隨著骨骼內部結構的變化,而這些與成骨細胞 (osteoblastic) 和破骨細胞 (osteoclastic) 密切相關。作者發現,與正常股骨相比,荷有腫瘤的股骨中破骨細胞水平明顯上升。作者阻斷破骨細胞分化和活化的調控因子NF-κb,發現股骨中的破骨現象顯著減弱,而TGF-β水平也顯著降低,而其他細胞因子水平沒有明顯變化。這些結果說明,骨骼中的腫瘤可以激活破骨細胞,導致大量TGF-β的分泌。

       最后,作者研究阻斷TGF-β,是否有助于ICT在骨骼轉移mCRPC中發揮作用。作者同樣采用小鼠骨骼CRPC模型,發現,通過TGF-β抗體阻斷其功能后,ICT作用明顯增強,腫瘤生長速率明顯降低,生存率也明顯提高。與此同時,CD8+T細胞水平明顯增加,而這種細胞具有殺傷腫瘤細胞的作用,是ICT療效的標志之一。

       這是一篇病理研究的典藏之作。其亮點有二,一是其經典的研究思路,先由病人樣本出發,分析出不同腫瘤微環境下細胞水平的差異;隨后采用小鼠腫瘤模型,從相互關聯的分子,細胞和組織水平,研究不同腫瘤微環境下的變化差異,歸納出可能機制;最后,阻斷這一機制,看ICT療效是否有所改善。有理有據,渾然一體。二是其應用前景,作為目前影響人類生存發展的重大疾病之一,腫瘤研究一直是熱點中的熱點,作者不但給出了改善ICT的機制,還驗證了這一機制的可行性,值得一提的是,這一機制的核心分子TGF-β還頗為常見,十分有利于臨床轉化。

原文鏈接: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.029

參考文獻

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  7. Wei, S.C., Levine, J.H., Cogdill, A.P., Zhao, Y., Anang, N.A.S., Andrews, M.C., Sharma, P., Wang, J., Wargo, J.A., Pe’er, D., et al. (2017). Distinct cellular mechanisms underlie anti-CTLA-4 and anti-PD-1 checkpoint blockade. Cell 170, 1120–1133.

 

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