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小分子藥物抑制癌癥“代謝檢查點”助力T細胞殺死腫瘤

時間:2020-12-16
作者:
文章來源:Science

       腫瘤細胞由于特殊的物質與能量需求,會采用與正常細胞完全不同的代謝方式,而這一過程就是我們熟知的Warburg effect。即腫瘤細胞除了通過有氧糖酵解途徑代謝葡萄糖之外,還會大量吸收谷氨酰胺為合成生物大分子提供必需的碳源和氮源。長久以來,腫瘤細胞的這一代謝特征一直被認為也適應于其他快速增殖細胞,比如T細胞的活化與增殖 【1】 。而腫瘤細胞這種特異性的代謝方式除了滿足其自身的物質和能量需求之外,還會創造出一個低氧、酸性、營養缺乏的腫瘤微環境,不利于免疫細胞的存活,從而抵御抗腫瘤免疫反應 【2】 。因此,一個重要的問題是,免疫細胞能否根據腫瘤細胞這一代謝特征而采取有效的應對措施?

       2019年11月8日,來自約翰霍普金斯醫學院的Jonathan D. Powell研究團隊在Science 上發表了題為  Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion  的研究, 揭示了腫瘤細胞與效應T細胞在阻斷谷氨酰胺代謝之后完全不同的代謝特征 。他們發現, T細胞與腫瘤細胞相比具有更強的代謝可塑性,并在拮抗谷氨酰胺代謝之后通過代謝重編程而持續激活,從而最大程度殺傷腫瘤細胞。 

       基于腫瘤細胞對谷氨酰胺產生依賴的認知,科學家們一直在努力嘗試通過阻斷谷氨酰胺代謝來達到殺死腫瘤細胞的目的。遺憾的是,人們發現單獨抑制其中一種谷氨酰胺酶  (glutaminase)  效果十分有限,因為腫瘤細胞早已進化出其他旁路來“繞過”靶向治療。因此,作者考慮到一種谷氨酰胺的結構類似物——6-Diazo-5-oxo-L-norleucine  (DON)  ,該小分子可以非常廣譜且有效的抑制以谷氨酰胺為底物的酶的活性。事實上,DON在前期已經被用于臨床試驗,但是由于其毒性太大而終止于臨床II期試驗 【3】 。作者猜測,阻斷谷氨酰胺代謝除了能夠抑制腫瘤本身的生長之外,是否還能作為免疫代謝檢查點,激活抗腫瘤免疫?為了驗證這一猜想,作者開發了一種小分子抑制劑JHU083  (需要在腫瘤微環境中經過酶切才能轉化為DON,從而避免DON的毒性)  ,小鼠實驗表明,在接受JHU083治療之后,移植瘤增長得到顯著抑制且小鼠生存期也明顯延長。此外,用C13標記的葡萄糖對代謝物進行示蹤,作者發現JHU083處理不僅能抑制葡萄糖代謝的旁路—磷酸戊糖途徑從而抑制核苷酸的合成,而且腫瘤內的谷氨酰胺、葡萄糖水平以及氧氣含量都有所提升,這意味著腫瘤微環境整體得到了改善。

       那么,腫瘤微環境的改善是否可以增強免疫細胞的功能?考慮到抑制谷氨酰胺代謝也會很大程度破壞淋巴系統的功能,于是作者先于T細胞過繼轉移  (adoptive cell transfer,ACT )  治療之前對荷瘤小鼠進行給藥處理。結果表明JHU083能顯著抑制腫瘤的生產且延長小鼠的生存期,另外,將JHU083與PD1抗體進行聯用其治療效果明顯優于單獨使用PD-1抗體。更有意思的是,作者發現單獨使用JHU083就可以很大程度殺傷腫瘤細胞,并且不會像之前擔心的那樣抑制抗腫瘤免疫細胞的活性。此外,作者發現給單獨使用JHU083處理后的小鼠再去移植腫瘤細胞,腫瘤則完全不能生長,這提示小鼠體內或許建立了免疫記憶。種種跡象表明,單獨抑制谷氨酰胺代謝似乎就足以激活抗腫瘤免疫反應。

       那么抑制谷氨酰胺代謝是如何來增強抗腫瘤免疫反應的呢?通過實驗作者發現,原來抑制谷氨酰胺代謝并不是像預期一樣通過改善腫瘤微環境來增強免疫細胞功能,而是直接可以激活CD8+ T細胞,即使沒有腫瘤存在!那么這其中具體的分子機制又是什么呢?通過代謝流分析,作者發現用DON去阻斷谷氨酰胺代謝會抑制腫瘤細胞的氧化磷酸化,但這一代謝途徑在T細胞中卻是升高的。通過C13標記示蹤代謝物,作者發現原來T細胞在谷氨酰胺代謝被抑制之后可以利用acetate作為碳源來供給TCA循環,這與最近報道的acetate對于維持CD8+ T細胞活性十分重要的發現剛好是一致的 【4】 。進一步研究則表明,腫瘤細胞與效應T細胞在阻斷谷氨酰胺代謝之后具備完全不同的代謝特征:與腫瘤細胞相比,T細胞可以通過代謝重編程上調葡萄糖代謝來回補TCA循環,從而展現出更強的代謝適應能力。

       綜上, Jonathan D. Powell教授的工作不僅揭示了腫瘤細胞和T細胞在應對谷氨酰胺代謝被抑制之后巨大的代謝差異,并且成功通過一種小分子化合物—JHU083在抑制腫瘤代謝的同時激活T細胞功能,使得機體免疫系統能夠最大程度地殺傷腫瘤細胞。更重要的是,他們提出了“代謝檢查點”的概念,這對于腫瘤免疫治療領域來說無疑是一個里程碑式的發現。 
原文鏈接: https://science.sciencemag.org/content/early/2019/11/06/science.aav2588

參考文獻

  1. K.A.Frauwirth et.al. The CD28 signaling pathway regulates glucose metabolites. Immunity 16, 769-777(2002).

  2. S.Kouidhi,F et al. Targeting tumor metabolism: A new challenge to improve immunotherapy. Front. Immunol. 9, 186 (2018) .

  3. G.Lynch et al. Phase II evaluation of DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucine) in patients with advanced colorectal carcinoma. Am.J.Clin.Oncol.5.541-543 (1982).

  4. M.L.Balmer,E et al. Memory CD8+ T cells require increased concentrations of acetate induced by stress for optimal function. Immunity 44, 1312-1324(2016).

 

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